Nació en 1928 en Polignano, un pueblito costero del sur de Italia, cerca de Bari. De niño se inició en la música como un medio para sobrevivir en un hogar muy humilde.

Por unas monedas cantaba, tocaba la guitarra, hacía acrobacias o se arrojaba al mar desde gran altura, entreteniendo primero a turistas y luego a los soldados que combatían en la Segunda Guerra Mundial.

Cuando terminó el conflicto se trasladó a Roma. Inició estudios de actuación, que pagaba con lo que obtenía cantando en siciliano en locales nocturnos o directamente en la calle.

A mediados de los 50 comenzó a componer y grabar. Obtuvo algunos éxitos menores, como "Strada Enfosa" "Musetto" y "U Pisci Spada", hasta que en 1958 se impuso en el Festival de San Remo con su tema "Nel Blu Dipinto di Blu" (Volare). El tema lo consagró mundialmente, sirviendo además para proyectar internacionalmente al Festival, que inició su época de oro.

Modugno repitió su triunfo al año siguiente con "Piove" (Ciao, Ciao, Bambina) y volvió a imponerse en 1962 con "Addio Addio" y en 1966 con "Dio come ti amo".

En 1984 lo afectó una parálisis, pero eso no impidió que siguiera apareciendo en los escenarios, a veces en silla de ruedas. Murió en 1994, reconocido como figura indiscutida de la canción y de la comedia musical en todo el mundo.